有机Angew美国波士顿学院张小祥教授课题组通过催化的自由基过程实现Csp3H键对映选择性胺化

自由基化学具有独特的反应性和选择性，是构建新有机分子重要的合成工具，与离子化学相辅相成。然而，自由基化学的立体选择性，特别是对映选择性难以控制。最近，研究人员发现Co(II)-卟啉络合物是均相活化重氮化合物和有机叠氮化物分别产生α-Co(III)-烷基自由基和α-Co(III)-胺基自由基的有效催化剂。

除了获得可控的反应性之外，基于Co(II)的金属自由基催化（Co(II)-MRC）可以通过D2–对称手性酰胺卟啉作为配体来控制立体选择性。Co(II)-MRC曾用于氨基磺酰叠氮化物的均裂活化，以产生相应的α-Co(III)-胺基自由基I，其可经1,6-氢原子转移得到ζ-Co(III)-烷基自由基II（Scheme 1）。在分子内自由基取代后，II经C-N键形成过程转化为六元环状磺酰胺，同时再生Co(II)-金属自由基催化剂。虽然金属催化的分子内C-H胺化为构建N–杂环提供了有效方法，但实现其对映选择性控制一直充满挑战。近日，美国波士顿学院张小祥（X. Peter Zhang）教授课题组通过Co(II)-MRC策略首次实现了氨基磺酰叠氮化物的分子内对映选择性1,6-C(sp3)-H自由基胺化反应，该反应不仅具有优异的对映选择性，还具有广泛的官能团耐受性。除苄基C-H键外，也适用于烯丙基、炔丙基、非活化以及缺电子的C-H键。相关论文发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201808923）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者选择氨基磺酰叠氮化物1a为模型底物，通过Co(II)-MRC进行分子内1,6-C(sp3)-H自由基胺化的条件筛选（Scheme 2）。结果显示，甲基叔丁基醚为最佳反应溶剂，[Co(P4)] 为最佳催化剂，在此条件下产物1a的产率为93%，ee值为90%。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在优化的条件下，[Co(P4)]催化体系适用于各种氨基磺酰叠氮化物的分子内1,6-C(sp3)-H自由基胺化（Table 1）。除N–苄基磺酰叠氮化物外，N–乙基和N–异丙基氨基磺酰叠氮化物同样可以耐受该反应。衍生自吲哚的氨基磺酰叠氮化物进行胺化可以得到含杂环的环磺酰胺。并且，Co(II)-MRC可以扩展到烯丙基和炔丙基C-H键的化学选择性胺化，并以高产率和优异的对映选择性得到相应的环状磺酰胺而不影响C=C和C≡C的饱和度。此外，未活化C-H键的胺化同样可行，例如，羟基、Weinreb酰胺、烯丙基酰胺和恶唑烷酮酰亚胺的β-C-H键可以进行区域选择性1,6-胺化，而不发生α-C-H键胺化反应。这表明相应的α-Co(II
I)-胺基自由基I倾向于发生1,6-而非1,7-或1,5-氢原子转移。另外，金属自由基过程具有广泛的官能团耐受性，烯烃、炔烃、醇、吲哚、恶唑烷酮、酰胺等官能团均耐受。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

[Co(P4)]催化体系还可以实现各种缺电子C-H键的对映选择性胺化（Table 2）。例如，其可以实现酮叠氮化物的α-C-H胺化，底物以高产率和优异的对映选择性得到有光学活性的α,γ–N–二氨基酮衍生物。此外，酯基叠氮化物可以进行缺电子α-C-H键胺化，得到α,γ–二氨基酯；含不同N–取代酰胺的叠氮化物经α-C-H键胺化可以产生α,γ–二氨基酰胺；氰基叠氮化物经α-C-H键对映选择性胺化可以得到α,γ–二氨基腈。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了证明上述方法的实用性，作者选择对映体富集的2t作为模型底物，通过脱磺酰化和保护基策略制备手性1,3-二胺衍生物（Scheme 3）。首先，2t经Boc保护得到环状磺酰胺3t，然后，3t经选择性脱苄基、脱磺酰化得到N-Boc保护的α,γ–二氨基酯4t；再用Cbz保护伯胺得到N,N‘-保护的1,3-二胺5t，整个过程中化合物的光学纯度不变。1,3-二胺4t和5t都可以作为手性合成子进行后续转化，以制备光学活性的α,γ–二氨基酸衍生物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者通过实验研究了该胺化反应潜在的反应机制（Scheme 4）。首先，作者通过非手性催化剂[Co(P5)]进行单氘代叠氮化物1a-D的胺化，以确定分子内动力学同位素效应（Scheme 4A）。研究所得kH/kD=6.6，表明C-H键裂是通过氢原子转移进行的。其次，1a与[Co(P5)]反应产生的Co(III)-胺基自由基I可以通过EPR光谱和HRMS进行检测。最后，作者分别在1a与[Co(P5)]和[Co(P4)]的反应中加入了自由基捕获剂TEMPO（Scheme 4B）。[Co(P5)]催化的反应生成了产率较低的(±)-2a和含TEMPO的磺酰胺(±)-3a；而[Co(P4)]催化的反应生成了产率较高的(-)-2a和少量的3a。[Co(P4)]和[Co(P5)]的活性差异表明P4的配体空间位阻促进了中间体II的自由基取代，这与之前提出的机理是一致的（Scheme 1）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

结语：

张小祥（X. Peter Zhang）教授课题组通过Co(II)-MRC策略首次实现了氨基磺酰叠氮化物的分子内对映选择性1,6-C(sp3)-H自由基胺化反应。该反应不仅具有优异的对映选择性，还具有广泛的官能团耐受性；除苄基C-H键外，也适用于烯丙基、炔丙基、非活化以及缺电子的C-H键。

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