有机Angew美国路易斯安那州立大学Kartika课题组实现在烯酰胺位对映选择性引入吲哚

由于氮原子在生物活性分子（如天然产物和药物）中普遍存在，所以开发含立体中心的有机氮化合物的新型构建方法非常重要。近年来，科学家主要通过α,β–不饱和酰亚胺的共轭加成实现烯酰胺β–碳上对映选择性官能化（Scheme 1）。Pedro课题组发现镧(III)和手性PyBOX配体可用于催化丙二酸酯与α,β–不饱和酰亚胺的共轭加成；Smith和Pericas等课题组通过活化亲核试剂实现对β–碳的对映选择性共轭加成，进而发生分子内环化（2a→2c）；Bandini和Toste等课题组通过对映选择性亲核捕获，在烯酰胺3a质子化时原位产生了α,β–不饱和亚胺离子3b。然而，上述方法均未实现在烯酰胺加成产物3c的β–碳上引入新的立体中心。近日，美国路易斯安那州立大学Rendy Kartika课题组报道了在烯酰胺β–位对映选择性引入吲哚，相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201808764）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者利用外消旋α–羟基烯酰胺(±)-8作为底物，筛选了一系列联萘酚（BINOL）和联菲酚（VAPOL）衍生的磷酸催化剂（Table 1）。实验发现，在9-菲基取代的催化剂11d作用下，该底物离子化得到的主要产物为β–碳官能化的( )-10（entry 4）。随后，作者筛选了各种非极性溶剂，发现溶剂二氯乙烷可显著提高对映选择性（entry 12）。为了使不对称诱导最大化，作者通过降低反应温度提高了对映体比例，并增加了β–碳的区域选择性（entries 12-14）；作者通过降低反应浓度后进一步提高了对映体比例，但反应时间却因此延长（entries 14-16）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者评估了吲哚的适用范围（Scheme 2）。通过实验研究发现，当吲哚含有富电子取代基时，可以良好的收率以及优异的区域和对映选择性得到相应的产物；当吲哚含有缺电子取代基时，该反应也有很好的适用性，并具有良好的分离收率和对映选择性。

进一步，作者研究了具有空间位阻的亲核试剂。当使用5-甲氧基-1H–苯并[g]吲哚时，可以59％的收率得到( )-12g；当使用2-苯基吲哚时，可以64％的收率得到单一区域异构体( )-12h；而N保护的吲哚如N–甲基和N–苄基吲哚不适用于这种方法。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者还利用一系列外消旋羟基烯酰胺(±)-13作为底物考察了取代基效应（Scheme 3）。底物被芳基取代时，反应以较高收率和对映选择性产生β–吲哚基烯酰胺；底物被4-氟和4-氯苯基取代时，反应具有很好的选择性，相应产物基本为单一异构体。对于直链烷基和烯丙基修饰的底物，反应以良好的收率和对映选择性得到β–加成产物。另外，该反应对空间效应敏感，当在底物的α–碳引入大体积的异丁基时，对映选择性和收率均降低，这说明大体积的取代基会影响不对称诱导效率。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，为了解释上述立体化学结果，作者提出了一种可能的活化模式（Scheme 4），该模式基于手性催化剂与1-酰胺烯丙基阳离子之间的接触离子对相互作用原理。当α-碳取代基和N-对甲苯磺酰基之间的1,3-烯丙基的张力最小时，产物可形成最稳定的亚胺型构象。根据Bandini提出的模型，吲哚的N-H可以通过与手性阴离子的氢键结合影响对映选择性；当吲哚的N被保护后，对映选择性下降。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

结语：

       Rendy Kartika课题报道了在烯酰胺β-位对映选择性引入吲哚。该方法实现了在烯酰胺加成产物的β–碳上引入新的立体中心。

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