有机JACS美国波士顿学院Morken课题组通过硼配体设计实现非对映和对映选择性共轭交叉偶联

具有一定结构的二苯甲基立体中心是重要的结构片段，广泛地存在于天然产物和药物分子中。目前，研究人员已经开发了多种催化方法来对其进行构建，例如苄基交叉偶联，但是当苄基立体中心位于其他立体中心附近时，会出现额外的挑战。美国波士顿学院James P. Morken课题组前期开发了催化的联合交叉偶联反应，将乙烯基硼配合物和亲电试剂转化为含一个立体中心的对映体纯仲或叔烷基硼酸酯（Scheme 1, 1）。近日，该课题组通过硼配体设计实现了非对映和对映选择性共轭交叉偶联（Scheme 1, 2），相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.8b09909）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者用β–取代的链烯基硼酸酯进行共轭交叉偶联。当用vinylB(neo)衍生的配合物1a进行共轭交叉偶联时，其产物2a的产率为84％（Scheme 1, 3）；当1a换成1b时，产率仅为13％。通过竞争性催化反应途径可以解释以上不同的反应结果：金属诱导的金属化物重排通过金属–烯烃的结合而进行（Scheme 1, A），随后在Cβ同时进行RM迁移和C-Pd键形成。相比之下，直接的Suzuki-Miyaura反应可能是通过Pd-烯烃配合（Scheme 1, B）或Pd与硼酸酯氧原子的结合而进行的（Scheme 1, C）。

为了研究硼配体对偶联反应的化学选择性的影响，作者将一系列苯乙烯基硼酸酯配合物进行偶联（Table 1）。当配体硼中心的位阻较小时，反应主要生成Sukuzi-Miyaura产物；然而，当配体硼中心的位阻变大时，共轭交叉偶联产物（C3）的比例增加；当配体硼中心的位阻进一步增大时，产物的化学选择性开始受到影响。考虑到上述结果，作者筛选了配体，并发现配体L8（mac）可以使反应获得良好的产率和对映选择性。另外，在反应中加入CsF，底物在40 ℃下反应，可以76％的分离产率、>20:1 dr和99:1 er得到共轭偶联产物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者利用苊醌在Al(Me)3/甲苯条件下进行羰基加成得到二醇4（Scheme 2a），随后在FeCl3催化下，将硼酸通过酯化转化为B(mac)酯。与常见的硼酸酯配体相比，当B(mac)衍生物转化为四配位衍生物后，会产生立体异构问题，并使选择性和催化偶联反应变得复杂化。为了研究其性质，作者在室温下将PhLi加入到n-butylB(mac)的THF-d8溶液中，并通过1H NMR分析得知，动力学加成产物是由亲核试剂顺式加成到邻位甲基上生成的（Scheme 2b）。实验研究表明，非对映异构的硼配合物可以在反应中相互转化，并且其构型可能对共轭偶联无影响。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到B(mac)衍生物后，作者通过共轭偶联反应研究了其性质（Table 2）。B(mac)酯可与富电子和缺电子亲电试剂进行反应，并且氧化后得到的仲醇具有优异的非对映选择性
（>20:1 dr）和对映选择性（98:2 er）。由于存在竞争性Suzuki-Miyaura偶联，B(mac)酯与缺电子亲电试剂反应时，产率降低；而含有杂原子官能团的底物不会受影响。此外，含有迁移受阻链烯基的底物具有很低的对映选择性。溴化物亲电试剂的反应需要加入KOTf以减轻溴盐的抑制作用，但产率仍然较低。此外，作者还发现与缺电子迁移基团相比，含富电子迁移基团的底物能得到更高的产率。在当前条件下，含有烷基迁移基团的硼配合物不参与共轭偶联途径，而是得到Suzuki-Miyaura偶联产物。链烯基硼酸酯β–碳上取代基的考察结果显示，含有富电子和缺电子芳烃的底物以及含有烷基的底物均可以参与反应。富电子β–取代基可以增加反应的转化率，但也导致Suzuki-Miyuara产物增加（23，共轭:Suzuki=1:1）；含有缺电子β–取代基的底物进行Suzuki-Miyaura反应较少，但需更高的温度进行共轭反应（24，共轭:Suzuki=4:1）；含有β–烷基取代的底物虽然产率一般，但具有很好的选择性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

由于B(mac)衍生物溶解性差，将偶联产物氧化后很容易分离得到相应的醇（Table 2）。为了解B(mac)衍生物的其他转化，作者进行克级规模的偶联反应，得到了仲硼酸酯26并对其进行了衍生化（Scheme 3）。26被氧化后可以优异的产率和选择性得到醇2b。另外，26直接进行胺化/Boc保护，可以优异的产率得到单一非对映异构体氨基甲酸酯27。最后，26经改性的Matteson同系化反应可以得到一级B(mac)衍生物28。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

非对映选择性共轭偶联还可用于天然产物obtusafuran的合成（Scheme 4）。先前obtusafuran需要通过对映选择性酮还原和环化等五步反应合成，而trans-2-propenylB(mac)与PhLi和芳基溴29偶联，能以优良的产率和立体选择性得到30，其经氧化环化和脱保护得到目标分子。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

结语：

James P. Morken课题组建立了一种β–取代的链烯基硼酸酯的催化非对映和对映选择性共轭偶联方法。该方法使用衍生自苊醌的硼酸酯配体来控制链烯基硼配合物的反应，使反应倾向于金属化物迁移途径而不是直接的金属转移途径。

·END·

点击放大图片识别二维码