JACS芝加哥大学董广彬课题组钯催化的羰基烷基化反应

JACS芝加哥大学董广彬课题组钯催化的羰基烷基化反应

导读


羰基α位的反应活性高,利用多种手段可以实现其α烷基化反应,羰基的β烷基化反应仍存在着一些挑战。近日来自芝加哥大学的董广彬课题组基于“Redox Cascade还原氧化串联反应)”策略实现了钯催化的羰基β烷基化反应,该反应条件温和,无需强酸强碱催化,底物范围广,可用于药物分子的修饰反应中。文章发表在JACS上,题目为“Direct βAlkylation of Ketones and Aldehydes via Pd-Catalyzed Redox Cascade”,DOI:10.1021/jacs.8b03530。

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羰基的烷基化反应是构建碳碳键的重要方式之一,羰基α-位用强碱攫氢,再与烷基卤代物反应,可以很容易的得到羰基α-烷基化产物,但羰基β-烷基化反应难度较大。羰基β-烷基化反应可以通过导向基发生碳氢键活化直接实现,但是对于环酮类化合物难以找到合适的导向基团。最近,MacMillan课题组利用光催化在烯胺的烯丙位产生自由基再发生Michael加成得到了β-烷基化产物(Scheme 1A);Newhouse等人利用钯催化的羰基化合物脱氢反应得到不饱和醛酮中间体,与烷基铜试剂发生1,4-加成得到了β-烷基化产物(Scheme 1B);本文作者等人尝试用廉价易得的烷基溴代物,基于“palladium-catalyzed redox-cascade”策略发展了一种羰基β-烷基化反应的新方法(Scheme 1C)。

Scheme 1:醛酮的β-烷基化反应

董广彬课题组之前基于“Pd-redox-cascade”策略对羰基的β-官能团化反应进行了系统的研究,该策略中,Pd(Ⅱ)与羰基作用形成Pd(Ⅱ)-烯醇物种,该物种发生β-氢消除反应得到不饱和羰基中间体和零价钯催化剂,Pd0)与亲电试剂发生氧化加成得到Pd(Ⅱ)物种,然后与不饱和羰基中间体发生迁移插入质子化最后得到羰基β-位官能团化产物。该反应对芳基卤代物效果很好,但烷基类底物效果不理想。原因有二:第一,Pd(0)对烷基卤代物的加成比芳基卤代物要难;第二,氧化加成后得到的烷基二价钯物种更倾向于发生β氢消除反应而非迁移插入。最近的研究表明,Pd(0)除发生双电子的氧化加成反应外,还可以发生单电子的反应,负电子的Pd(0)与烷基卤代物作用,可以得到一价钯物种和烷基自由基,然后发生后续的反应,这种机制已经被用于合成设计。

基于以上,作者提出了可行的研究策略,催化循环如下图所示(Scheme 2)。Pd(Ⅱ)与羰基化合物作用得到不饱和酮Pd(0)Pd(0)与烷基卤代物发生单电子反应得到Pd(Ⅰ )和烷基自由基,烷基自由基与不饱和羰基化合物发生加成得到羰基α自由基物种,该物种与Pd(Ⅰ )作用得到Pd(Ⅱ),然后质子化得到羰基β-烷基化产物。在该历程中,存在的主要问题是烷基自由基的稳定性,作者认为可以通过在反应体系中引入Cu(Ⅰ)来稳定自由基。

Scheme 2:反应的设计思路

为了验证以上设想,作者以环己酮(1a)2-溴丙烷(2a)为模板底物对反应条件进行了筛选。Pd(OAc)2/P(i-Pr)3/Cu(OPiv)2作为催化剂能够以65%的收率得到羰基β-烷基化产物(Table 1entry 1),并且没有观察到α-烷基化产物,但有少量β-氢消除产物(3-异丙基-2-环己烯酮)产生。在经历一系列条件优化后(Table 1entry 2-14),作者得到了标准反应条件,Pd(OAc)2/P(i-Pr)3/Cu(OPiv)2作为催化剂,AcOH作为添加剂,Cs2CO3作为碱,苯/乙酸甲酯作为溶剂,反应温度为90

Table 1:反应条件优化

在得到标准反应条件后,作者对底物进行了拓展(Scheme 3)。分别以环己酮和苯乙酮对各种烷基溴代物进行了探索。各种二级、三级溴代物以及链状、环状溴代物都能以中等到优秀的收率得到碳基β-烷基化产物,并且可以对复杂分子进行结构修饰。

Scheme 3:溴代物底物拓展

作者也以对各种羰基化合物进行了底物拓展,链状、五元环、六元环、七元环的底物都适用于该反应体系(Scheme 4)。

Scheme 4:羰基底物拓展

作者尝试将该方法用于Zanapezil(一种乙酰胆碱酯酶抑制剂)的合成之中,为Zanapezil的合成提供了一种简单的方法(Scheme 5)。

Scheme 5:Zanapezil的合成

为了证明反应经历自由基历程,作者设计了自由基关环和手性卤代物消旋实验(Scheme 6)。在标准反应条件下, 1b和10可以发生自由基关环反应,手性化合物(S)-211b反应,得到外消旋的产物也证明了反应可能经历一个自由基历程。

Scheme 6:机理实验

总结:董广彬课题组基于还原氧化串联策略实现了钯催化的羰基β-烷基化反应。该反应以廉价易得的溴代烷烃作为原料,底物范围广,并且可以用于复杂分子的合成之中。但该反应的产率不高,作者后续将对反应的对映选择性以及收率的提高进行研究。

 

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